Symptômes
Parmi les principales manifestations du syndrome de Muckle-Wells figurent des éruptions cutanées récurrentes dès la naissance ou la petite enfance, des fièvres intermittentes, des douleurs articulaires (généralement sans modification apparente des tissus et du cartilage), des conjonctivites récurrentes (inflammation de la membrane qui recouvre l’œil, provoquant rougeurs, gêne et larmoiements), perte progressive de l’audition et amylose. Les symptômes peuvent apparaître sans raison apparente, mais aussi suite à un stress, à un effort ou à une exposition au froid. Les crises durent généralement de 24 à 48 heures.

Causes
Le syndrome de Muckle-Wells est une maladie généralement héréditaire à transmission autosomique dominante, provoquée par une mutation hétérozygote du gène CIAS1/NLRP3 qui code la protéine cryopyrine (NALP3). D’après les hypothèses formulées, les mutations de ce gène augmenteraient l’activité d’un complexe protéique contenant de la cryopyrine. Ce complexe, connu sous le nom d’inflammasome, régule l’inflammation du corps humain. Une activité accrue de cet inflammasome augmente la sécrétion d’une protéine appelée interleukine (IL) 1ß, à l’origine de symptômes inflammatoires dont la fièvre et les douleurs articulaires.

Populations touchées
Le syndrome de Muckle-Wells ayant été découvert récemment, l’incidence et la prévalence réelles de cette maladie restent difficiles à déterminer.

Maladies associées
Les maladies ci-après peuvent présenter des symptômes similaires à ceux du syndrome de Muckle-Wells et le chevauchement phénotypique est important. Des comparaisons peuvent servir à préciser le diagnostic.

Le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (SFAF), également connu sous le nom d’urticaire familial au froid, est caractérisé par une éruption cutanée transitoire avec fièvre, douleurs articulaires et autres signes ou symptômes d’inflammation généralisée faisant suite à une exposition au froid. Le SFAF apparaît chez le nouveau-né ou le jeune enfant et persiste tout au long de la vie du patient. Le SFAF fait partie des syndromes périodiques associés à la cryopyrine provoqués par des mutations du gène CIAS1/NLRP3.

La maladie inflammatoire multisystémique néonatale, ou syndrome chronique, infantile, neurologique, cutané, articulaire (CINCA), est une pathologie systémique inflammatoire congénitale rare caractérisée par une éruption cutanée transitoire avec fièvre, douleurs articulaires et atteinte du système nerveux central, qui apparaît chez le jeune enfant. Le syndrome CINCA, forme la plus grave des syndromes périodiques associés à la cryopyrine, est souvent provoqué par des mutations du gène CIAS1/NLRP3.

Thérapies habituelles
Diagnostic
Le diagnostic du syndrome de Muckle-Wells intervient après évaluation des symptômes du malade. Il est confirmé à l’issue d’une analyse génétique identifiant une mutation du gène CIAS1/NLRP3, quoique tous les patients atteints du syndrome de Muckle-Wells ne présentent pas cette mutation.

Traitement
La surdité peut être appareillée. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens servent souvent à soulager les douleurs articulaires. De fortes doses de corticoïdes ont montré une certaine efficacité, mais peuvent entraîner des effets indésirables à court et à long terme. Aucun médicament n’est actuellement indiqué dans le traitement du syndrome de Muckle-Wells.

Le 27 février 2008, aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a autorisé la commercialisation d’un médicament destiné à soulager les douleurs des personnes atteintes de maladies inflammatoires chroniques. Arcalyst (rilonacept inhibiteur de l’interleukine-1) est désormais autorisé pour le traitement à long terme de deux syndromes périodiques associés à la cryopyrine : le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (SFAF) et le syndrome de Muckle-Wells.

Les effets indésirables associés à l’utilisation d’Arcalyst les plus fréquemment rapportés incluent des réactions au site d’injection et des infections des voies respiratoires supérieures.

La FDA a accordé à ce médicament un statut prioritaire, qui accélère le processus d’examen pour les malades dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits.

Arcalyst est fabriqué par Regeneron Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, N.Y., États-Unis.

Pour en savoir plus sur la loi relative aux médicaments orphelins promulguée aux États-Unis : www.fda.gov/orphan/.

[note du redacteur] La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour Arcalyst à Regeneron UK Limited, le 23 octobre 2009. 

En juin 2009, la FDA a autorisé le canakinumab, antagoniste du récepteur de l’IL-1, faisant d’Ilaris le premier traitement autorisé pour les malades âgés de quatre ans et plus atteints du syndrome familial auto-inflammatoire au froid ou du syndrome de Muckle-Wells, deux des formes de syndrome périodique associé à la cryopyrine.

[note du redacteur]La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour Ilaris à Novartis Europharm Limited, le 23 octobre 2009. 

Thérapies à l’étude
Lors d’études cliniques récentes, les inhibiteurs de l’interleukine-1 observés donnaient des premiers résultats encourageants pour traiter les inflammations liées à la maladie, mais ces produits candidats n’ont pas été autorisés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du syndrome de Muckle-Wells.

Regeneron Pharmaceuticals a soumis à la FDA une demande de licence pour que son IL-1 Trap (rilonacept) soit autorisé dans le traitement à long terme des syndromes périodiques associés à la cryopyrine. L’IL-1 Trap est un inhibiteur à longue durée d’action de l’interleukine (IL) 1 et deviendra, si cette demande aboutit, le premier médicament indiqué dans le traitement de ces syndromes.

Les informations relatives aux essais cliniques en cours sont publiées sur le site Internet www.clinicaltrials.gov. Toutes les études financées par les pouvoirs publics américains et certaines de celles soutenues par des fonds privés sont mentionnées sur ce site gouvernemental.

Pour en savoir plus sur les essais cliniques en cours au NIH Clinical Center à Bethesda, dans le Maryland (États-Unis), contacter le Bureau de recrutement des malades (Patient Recruitment Office) :

N° vert : +1 800 411-1222
TTY : +1 866 411-1010
Mél. : prpl@cc.nih.gov

Pour en savoir plus sur les essais cliniques financés par des fonds privés :
www.centerwatch.com

L’anakinra, antagoniste du récepteur de l’IL-1, s’annonce prometteur pour avoir amélioré les symptômes chez plusieurs petits échantillons de malades atteints du syndrome de Muckle-Wells. À l’heure actuelle cependant, il n’est autorisé par la FDA dans le traitement ni du syndrome de Muckle-Wells ni d’aucun autre syndrome périodique associé à la cryopyrine.

Novartis Pharmaceuticals élabore actuellement un anticorps anti IL-1, qui serait efficace pour traiter les syndromes périodiques associés à la cryopyrine.

En février 2008, la FDA a autorisé Arcalyst (rilonacept inhibiteur de l’interleukine-1) pour le traitement à long terme du syndrome de Muckle-Wells. Arcalyst bloque l’interleukine-1, qui est une protéine secrétée par certaines cellules immunocompétentes. L’interleukine-1 agit comme un messager pour réguler les réactions inflammatoires, mais, présente en excès, elle peut être nocive. Les études menées ont révélé son rôle central dans les inflammations observées chez les patients atteints du syndrome de Muckle-Wells.

Arcalyst est fabriqué par Regeneron Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, N.Y., États-Unis.

La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour Arcalyst à Regeneron UK Limited, le 23 octobre 2009. 

Organismes de référence

• Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center

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États-Unis
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• MUMS (Mothers United for Moral Support, Inc) National Parent-to-Parent Network

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• Madisons Foundation

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Tél. : +1 3102640826
Mél. : getinfo@madisonsfoundation.org
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• NIH/Office of Rare Diseases

Steve Groft, Pharm.D.
Bethesda MD 20892
États-Unis
Tél. : +1 3014024336
Mél. : hh70f@nih.gov
Site Internet : www.rarediseases.info.nih.gov/ord/

• NOMID Alliance, Inc.

P.O. Box 590354
San Francisco CA 94159
États-Unis
Tél. : +1 4158318782
Mél. : site_manager@nomidalliance.net
Site Internet : www.nomidalliance.net

• Plateforme maladies rares

Tél. (n° Azur) : 0 810 63 19 20 (au prix d’un appel local)
Mél. : info-services@maladiesrares.org
Site Internet : www.plateforme-maladiesrares.org

 Bibliographie
1. Hoffman, H.M., Wanderer, A.A. et Broide, D.H. « Familial cold autoinflammatory syndrome: Phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever », J Allergy Clin Immunol. 2001 ; 108(4), 615-620.

2. Hoffman, H.M., Mueller, J.L., Broide, D.H. et al. « Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome », Nature. 2001 ; 29 : 301-305.

3. Grateau G., « Le syndrome de Muckle-Wells », base de données Orphanet, juin 2003 http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-muckle.pdf.

4. Drenth, J.P.H. et van der Meer, J.W.M. « The Inflammasome - A Linebacker of Innate Defense », New England Journal of Medicine. 2006 ; 355(7) : 730-732.

5. Stojanov, S. et Kastner, D.L. « Familial autoinflammatory diseases: genetics, pathogenesis and treatment », Current Opinion in Rheumatology. 2005 ; 17 : 586-599.